Hi-C（High-throughput chromosome conformation capture），高通量染色质构象捕获技术研究全基因组范围内整个染色质在空间位置上的关系，获得高分辨率的染色质调控元件相互作用图谱，更加全面阐述染色质三维结构。同样，Hi-C 可以与 RNA-Seq、ChIP-Seq等多组学数据进行联合分析，进而从基因调控网络和表观遗传网络来阐述生物体性状形成的相关机制。
[1] Lieberman-Aiden E ,Berkum V L N ,Williams L , et al. Comprehensive Mapping of Long-Range Interactions Reveals Folding Principles of the Human Genome [J]. Science, 2009, 326 (5950): 289-293.
1. 染色质甲醛交联；
2. 限制酶消化，粘性末端延伸标记生物素；
3. 临近DNA末端链接；
4. 超声片段化染色质；
5. 链接DNA片段富集纯化；
6. 文库构建；
7. 二代测序。
在血液系统恶性肿瘤中，T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的难治性一直是临床面临的重大挑战，其致病机制长期不明。针对这一临床难题，北京大学、清华大学与北京大学人民医院的联合研究团队应用Hi-C技术开展了系统性研究。通过对患者样本进行Hi-C分析，并整合RNA-seq及ATAC-seq等多组学数据，该团队成功绘制了T-ALL的高分辨率三维基因组互作图谱[1]。核心发现表明，T-ALL中29%的差异表达基因与不同尺度的三维基因组结构变化密切相关；更关键的是，染色体易位等结构变异通过“增强子劫持”机制，在三维空间上重塑了HOXA13基因座的染色质构象，使其与远端增强子异常靠近，从而驱动HOXA13显著高表达，而HOXA13阳性患者与不良预后及JAK-STAT通路突变富集高度相关。这一发现不仅揭示了T-ALL中因三维结构改变导致致癌基因异常激活的新机制，还提示HOXA13可作为预后标志物指导临床分层，为JAK-STAT通路抑制剂靶向治疗提供了理论依据。该案例充分展现了Hi-C技术在解析肿瘤三维基因组结构变异、定位非编码区致病元件及推动精准医学转化中的核心应用价值。
[1] Yang L, Chen F, Zhu H, et al. 3D genome alterations associated with dysregulated HOXA13 expression in high-risk T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Nat Commun. 2021;12(1):3708. Published 2021 Jun 17. doi:10.1038/s41467-021-24044-5
